霍普金斯医学院的研究者们利用甲基化做marker，从TCGA数据库中筛选出肺癌特异性甲基化marker，建立了诊断和预后评估模型，可以作为早期肺癌预后评估的一个独立指标。
霍普金斯医学院的研究者们利用甲基化做marker，从TCGA数据库中筛选出肺癌特异性甲基化marker，建立了诊断和预后评估模型。该模型对IA期组织标本诊断的灵敏度和特异性高达90%以上，对IA期血液标本诊断的灵敏度和特异性也均超过70%。随后其又在胸腔积液和腹水标本中进行了验证，也能达到近似的效能。建立的预后评估模型可以作为早期肺癌预后评估的一个独立指标。
一、甲基化位点筛选
研究者首先对TCGA数据库中的个肺腺癌组织标本和42个正常组织标本进行表观遗传学分析筛选DMRs，初步得到30个基因甲基化区域。然后用8对配对的原发性肿瘤组织及其癌旁组织对该30个基因的灵敏度和特异性进行验证，结果显示CDO1，HOXA9，AJAP1，PTGDR，UNCX，MARCH11具有较好的灵敏度（62.5%–87.5%）和特异性（%）。
随后用临床样本分析该panel的临床实用性，包括90例原发性NSCLC组织标本，43例配对血液的IA期肺腺癌标本（LAUD），40例配对血液的IA期肺鳞癌标本（LUSC），70例胸腔积液（PE）和49例腹水标本。
二、原发性肺癌患者甲基化频率与临床病理特征的关系
为验证这6个甲基化位点的特异性，对25个NSCLC患者及其癌旁组织进行Q-MSP检测，发现肿瘤组织该6个位点的甲基化程度均高于癌旁组织。
CDO1，HOXA9，AJAP1，UNCX，MARCH11中单个基因的敏感性和特异性均可以达到92.2%（83／90）和72%（18/25），而6个基因联合可以检测到几乎所有的肿瘤患者（87/90，96.7%），但特异性却下降到60%（15/25）。此外，我们对43个原发IA期LUAD进行了独立验证，发现43个受试者中有40个（93%）甲基化阳性，这表明它能在很早的阶段检测肿瘤的变化（图2C）。
三、甲基化模型对早期肺癌患者的预后评估价值
研究建立了一个基于CDO1，HOXA9，PTGDR，和AJAP1基因启动子甲基化的预后评估模型。当PTGDR和AJAP1高甲基化且CDO1或HOXA9低甲基化的时候，定义为低风险；当PTGDR或AJAP1为低甲基化且CDO1和HOXA9同时高甲基化时，我们定义为高风险，其他情况定义为中风险。该模型是一个独立的预后因素，不受分期、组织类型等因素的影响。为了验证该模型对早期肺癌的评估效能，我们在43例IA期LUAD中进行了独立验证，令人惊讶的是，该模型具有明显的分层作用（5年OS：低风险.0%,，中风险96.0%,，高风险55.6%），表明该模型是一个极具潜力的预后标志物。
四、甲基化模型对IA期NSCLC患者血液标本的诊断效能
对43例IA期LUAD血液标本进行检发现，MARCH11的符合率为42.9%(12/28)，HOXA9的符合率为31.8%(7/22)，CDO1的符合率为31.8%(7/22)，UNCX的符合率为27.3%(3/11)，PTGDR的符合率为22.2%(4/18)，AJAP1的符合率为20%(2/10)，当六个基因联合评估时ⅠA期LUAD的灵敏度可达72.1%，特异性71.4%，IA期LUSC的灵敏度可达60%（24/40）。
五、甲基化模型对胸腔积液和腹水标本的诊断效能
恶性胸腔积液（MPE）是非小细胞肺癌的常见并发症，我们对70例PE标本进行甲基化分析，结果发现当使用CDO1，PTGDR，UNCX，MARCH11进行评估时，灵敏度为70.3%，特异性为84.8%；当同时进行AJAP1检测时，灵敏度和特异性分别提升至75.7%和75.8%。腹水也具有相似的效能。
近期继徐瑞华教授肝癌甲基化“指纹”研究之后，本研究再次证实了甲基化是一种良好的肿瘤诊断及预后评估marker。此外本研究还提示，血液、胸水、腹水在肺癌诊断中具有相似的效能。但本研究入组的标本量还比较少，我们期待更大样本量研究成果的公布，为临床使用提供更加强有力的证据！
参考文献
AkiraOoki,ZahraMaleki,etal.APanelofNovelDetectionandPrognosticMethylatedDNAMarkersinPrimaryNon–SmallCellLungCancerandSerumDNA.ClinicalCancerResearch.Nov15;23(22):-.
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