弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的病理亚型。近20年来，R-CHOP在DLBCL患者中一线治疗地位始终未被超越，但患者仍需面临可能出现复发/难治的情况。如何突破DLBCL患者一线治疗的疗效瓶颈？本文的这一例应用新型BTK抑制剂治疗双表达DLBCL患者诊治经过，或为临床提供更多思考。
凌奕文副主任医医院
这是一例64岁的女性患者，.7.17因“活动后乏力半年，加重伴反复低热半月余”入院。
患者.6.12医院查MR提示：1.腰椎弥漫骨髓信号异常及椎体多发结节影，未除外恶性肿瘤；冠状定位图见左肾增大及信号异常，建议左肾CT或MRI检查明确病变性质；2.腰椎退行性改变；3.腰4椎I度退行性前滑脱，相应腰4/5平面椎管狭窄；4.腰椎间盘变性，腰3/4、4/5腰5/骶1椎键盘后突出或膨出。
.6.7新冠抗体IgG阴性、IgM阴性。
.6.16血清蛋白电泳（SPE）图谱中未发现M蛋白。.6.17中腹部、骨盆螺旋平扫：1.全身多发高代谢淋巴结，全身骨骼多发高代谢病灶，鼻咽左侧壁软组织增厚伴糖代谢增高，双侧乳腺数个高代谢增高，脾大伴糖代谢增高，遂考虑恶性肿瘤，淋巴瘤结内外浸润可能性大；2.轻度脑萎缩，左上肺舌段及左下肺纤维灶，心室腔密度减低（提示贫血），盆腔积液，颈胸腰椎多个椎体骨质增生。
.7.3于医院检查免疫球蛋白游离轻链定量检测：游离Kappa轻链（FKAP）.75mg/L↑、游离lambda轻链（FLAM）.00mg/L↑、FKAP/FLAM1.11。生化常规检测：钠.7mmol/L↓、总二氧化碳21.1mmol/L↓、血清总钙2.07mmol/L↓、镁1.03mmol/L↑，胆碱酯酶U/L↓、总胆汁酸10.9umol/L↑、乳酸脱氢酶.8U/L、总蛋白62.43g/L↓、白蛋白30.7g/L。血清β2微球蛋白：β2微球蛋白13.23mg/L↑，CRumol/L，甘油三酯3.37mmol/L。血清蛋白电泳：血清蛋白电泳图谱中未发现M蛋白。血清免疫固定电泳：Gamma区见微弱IgM重链成分和微弱λ轻链成分的异常免疫球蛋白。另乙肝表面抗体阳性、e抗体阳性、核心抗体阳性；丙肝、HIV、梅毒抗体均阴性。
.7.8于医院行淋巴结活检，病理提示造血系统恶性肿瘤，待免疫组化明确。7.9流式细胞术检测报告单：1.未见明显胞浆轻链单克隆表达的浆细胞；2.有0.57%（占有核细胞）表达CD20、CD81、CD19、cKappa、CD38（dlm）、CD79b、FMC-7、CD22、K（77.0%），不表达Kappa、Lambda、CD10、CD15、CD30、cLambda、CD、BCL-2、CD23、CD5，细胞大，颗粒大，为胞浆轻链单克隆表达的成熟B细胞；3.未见明显胞浆轻链单克隆表达的浆细胞。
另左颈淋巴结病理示，符合DLBCL（non-GCB）伴滤泡淋巴瘤3B级（两者比例大约70%：30%），c-MYC85%，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，CD19+，CD20+，Pax-5+，CD10-，MUM1+，CyclinD1-，CD30-，CD38-，CD3-，Ki-%+。MYC-FISH阴性。
本次入院详情入院检查：.7.16患者于我院血常规检查，WBC5.7*/L、Hb48g/L、PLT98g/L。
.7.22我院查PET-CT结果如下：1.左侧腮腺区、双颈部、左后颈部皮下、双侧锁骨区、双侧腋窝、纵隔、双肺门、肝门区、腹膜后、双侧髂血管旁及双侧腹股沟广泛淋巴结恶性病变（淋巴瘤？）。2.鼻咽部及双侧乳腺FDG异常高代谢，左肺下叶及右肺多发结节伴FDG高代谢；脾脏增大伴FDG代谢异常增高；右侧肾上腺结节伴FDG高代谢；胰腺多发FDG高代谢灶；体部骨骼广泛恶性病变；以上提示淋巴瘤广泛浸润。对比外院.6.23PET/CT显像，以上病灶较前显著增多、增大。3.双肺炎症，双侧胸腔少量积液；心室腔密度减低，贫血所致？胆囊炎；双肾皮质轻度肿胀；盆腔积液；腹盆壁及双下肢皮下软组织水肿；L4椎体向前I度滑脱。
诊断非霍奇金淋巴瘤（DLBCL，伴部分FL3B级，双表达，累及骨髓，IV期，IPI4分）。
治疗经过TREATMENT于.7.23予R-CHOP方案治疗。随后于8.18、9.11分别予泽布替尼+R-CHOP方案。3疗程治疗后PET-CT评估为CMR。
9.29复查PET-CT，相较于.7.21PET-CT显像：1.左侧腮腺、双颈部、左后颈项部皮下、双侧锁骨区、双侧腋窝、纵隔1组、肝门区、腹膜后、双侧髂血管旁及双侧腹股沟区广泛淋巴瘤病灶较前明显缩小，FDG高代谢活性消失。2.纵隔（2组、4组、6-8组）及双肺门区多发反应性淋巴结可能，建议复查。3.原鼻咽部、双侧乳腺、脾脏、胰腺及右侧肾上腺FDG高代谢灶消失，脾脏较前缩小；右肺中叶内侧段实性密度灶较前缩小，FDG高代谢活性消失。4.体部、双侧肱骨及股骨骨髓系统弥漫性FDG高代谢，原体部骨骼系统局限性FDG高代谢灶消失。5.双肺广泛炎症，部分为间质性炎症；心室腔密度减低（贫血所致？）；胆囊炎；副脾；脑萎缩；L4椎体向前I度滑脱同前。
泽布替尼+R-CHOP方案治疗效果较佳，目前继续原方案治疗。
病例小结通过各项检查结果可见，该患者病情进展较快，符合non-GCBDLBCL的特点。遂在初次应用标准R-CHOP方案治疗后，即加入了新一代BTK抑制剂——泽布替尼进行强化治疗。治疗后，患者病情得到了迅速缓解，维持原治疗方案至今。
思考与体会DLBCL存在很大的生物学异质性，其不同诊断类型，往往直接关系到临床治疗效果及患者生存期。该患者为非生发中心来源（non-GCB）的DLBCL，属于治疗和预后均较差的类型。
目前为止，R-CHOP仍然是各类型DLBCL的标准治疗方案，但仍有一定比例的患者会面临复发。而复发/难治DLBCL，临床尚缺乏十分有效的标准治疗。因此，提前发现每个患者的易于复发因素并尽早进行干预，尽可能避免DLBCL变成复发/难治，同样是一种必要的临床治疗观念。为达成目标，除现在可用的检查手段包括PET-CT发现隐匿病灶、二代测序寻找靶点、液态活检明确是否完全缓解等，尽可能通过诱导、巩固和维持治疗使患者不复发等手段，双表达DLBCL对免疫化疗方案获益可能有限，初始治疗即应用强化的治疗方案值得临床进一步探索。
作用于BCL通路的、有广泛使用价值的靶向药物——BTK抑制剂，在多种淋巴瘤的临床治疗中均显示出广阔的应用前景，多项临床试验显示，BTK抑制剂在DLBCL的治疗中展现出较好的治疗效果。那么，对于具有预后不良因素的DLBCL患者，尽早启用BTK抑制剂与R-CHOP方案的联合，已有相关研究进行了探索。我国自主研发的、拥有创新结构的新一代BTK抑制剂泽布替尼无疑为这一思路带来了更多可能性，让我们拭目以待！
关于泽布替尼：
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。年6月3日，泽布替尼（百悦泽?）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
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